Die zentrale und verkehrsgünstige Lage in Südwestdeutschland förderte schon Mitte des 19. Jahrhunderts die Industrialisierung der Region. Unternehmen aus vielen Branchen haben hier ihren Sitz und beschäftigen in der Region etwa 1,8 Millionen Arbeitnehmer. In der Frankfurter Innenstadt überwiegen Banken und Investmentgesellschaften. Im weiteren Umfeld haben sich weitere Dienstleistungen etabliert, wobei die Automobilindustrie eine Schlüsselrolle einnimmt. Viele davon haben eine Europa- oder Deutschlandzentrale, oft mit Forschungs- und Designzentren. Auch die Bau- und Immobilien-Wirtschaft zählt mit einem Anteil von 18 Prozent an der regionalen Bruttowertschöpfung zu den wirtschaftlichen Schwergewichten der Region. Als Wissenschaftsstädte, mit Sitz von Bundesbehörden und Versicherungsunternehmen, haben sich Darmstadt und Wiesbaden etabliert.
Der Logistikbereich ist besonders durch den Flughafen Frankfurt am Main und die zentrale Anbindung an das Autobahn- und Eisenbahnnetz stark begünstigt. Das Frankfurter Kreuz und der Frankfurter Hauptbahnhof sind jeweils die verkehrsreichsten in Europa. In wenigen Stunden Fahrt erreicht man München, Hamburg, die Benelux-Staaten, Paris, die Schweiz, Österreich, Tschechien, Polen und Berlin. Weitere wichtige Bahnhöfe im Fernverkehr sind Mainz Hbf, Frankfurt Süd und Frankfurt-Flughafen. Über den Frankfurter Flughafen sind viele Flugziele weltweit als Direktflug erreichbar. Die Infrastruktur im Rhein-Main-Gebiet gilt als sehr gut ausgebaut.